Rak trzustki, jeden z najbardziej śmiercionośnych nowotworów u ludzi, znany jest z braku naczyń krwionośnych, co tworzy środowisko o niskim poziomie tlenu lub „niedotlenieniu”. Badając, w jaki sposób guzy trzustki przystosowują się do stresu związanego z hipoksją, naukowcy z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute zidentyfikowali białko, które wydaje się być przyczyną przerzutów.
Usunięcie białka zwanego PPP1R1B u myszy znacznie zmniejszyło zdolność raka trzustki do rozprzestrzeniania się do płuc i przedłużyło życie zwierząt - poinformował zespół w dzienniku. Gastroenterologia.
Na podstawie wyników naukowcy argumentowali, że PPP1R1B może być nowym celem leku, a jego hamowanie może pomóc w leczeniu raka trzustki.
W odpowiedzi na niedotlenienie komórki zwykle aktywują rodzinę czynników transkrypcyjnych HIF (ang. Hypoxia-inducible factor). Zwiększona ekspresja H1F1A jest często związana ze słabymi wynikami leczenia niektórych typów raka, w tym raka piersi i jelita grubego.
Badacze z Sanford Burnham Prebys podejrzewali, że ta sama korelacja będzie miała miejsce w przypadku raka trzustki. Ale ku ich zdziwieniu myszy zmodyfikowane genetycznie w celu braku H1F1A miały zamiast tego bardziej agresywnego raka trzustki i żyły znacznie krócej niż zwierzęta kontrolne. Te myszy H1F1A-ujemne również wykazywały oznaki zwiększonej miejscowej inwazji do pobliskich tkanek, a także przerzutów do odległych narządów.
ZWIĄZANE Z: Jak lek na raka Seattle Genetics mógłby pomóc pacjentom tocznia z uszkodzeniem nerek
Aby zrozumieć, co napędzało inwazyjność komórek rakowych, zespół zbadał białka, które zachowywały się inaczej u obu typów myszy. Wyróżniało się jedno białko: PPP1R1B. Podwyższone poziomy PPP1R1B odnotowano w kilku nowotworach i wiązały się ze złym rokowaniem, ale jego rola w raku trzustki nie była jasna.
Badając kilka linii ludzkich komórek raka trzustki, naukowcy odkryli również, że obniżony poziom H1F1A był skorelowany ze zwiększonym PPP1RB i wysokim wzrostem przerzutów.
Następnie naukowcy usunęli PPP1R1B z komórek raka trzustki i wstrzyknęli je myszom. Zespół stwierdził, że zubożenie PPP1R1B doprowadziło do znacznego zmniejszenia przerzutów do płuc w porównaniu ze zwierzętami, które otrzymały niezmienione komórki. Dalsza analiza wykazała, że białko sprzyjało przerzutom raka trzustki poprzez redukcję p53, który jest dobrze scharakteryzowanym regulatorem podziału komórek i kluczowym białkiem supresorowym guza.
Nagroda Nobla 2019 w dziedzinie fizjologii lub medycyny poszedłem do trzech naukowców za pracę nad mechanizmami HIF i inhibitorami H1F1A jest opracowywanych do leczenia raka. Obejmują one PX-478 firmy Seattle Genetics oraz MK-6482 firmy Merck & Co., inhibitor HIF-2α opracowany przez firmę Peloton Therapeutics, która niedawno obiecał w badaniu II fazy dotyczącym raka nerki.
Zespół Sanford Burnham Prebys uważa, że celowanie w PPP1R1B może być nową strategią leczenia raka trzustki. „Mając te dane potwierdzające słuszność koncepcji, możemy rozpocząć badania lekowe, które pozwolą zidentyfikować inhibitor PPP1R1B, który, jeśli się powiedzie, może pomóc większej liczbie osób przeżyć raka trzustki” - powiedziała w oświadczeniu Anindya Bagchi, autorka badania.
Źródło: https://www.fiercebiotech.com/research/how-a-protein-promotes-pancreatic-cancer-metastasis